En busca de anticuerpos para el SARS-CoV (COVID-19)

¿Cómo funciona el sistema inmune?

Cuando el organismo es expuesto a patógenos, siendo estos cualquier agente biológico capaz de producir una enfermedad en el hospedador; el sistema inmune sintetiza anticuerpos específicos para combatirlos.

Los anticuerpos actúan bloqueando las interacciones de los virus contra el blanco de la célula que estos parásitos intracelulares utilizan para infectar.

Los anticuerpos, además, son específicos porque el sistema inmune es capaz de entender el aviso que realizan las células presentadoras de antígenos. La identificación de estos anticuerpos permite a los investigadores sintetizarlos in vitro para la elaboración de medicinas efectivas y dirigidas al patógeno. 

Figura 1. Los anticuerpos se utilizan para neutralizar potenciales infecciones.

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¿Cómo hace el sistema inmune para producir una defensa?

La caraterística más interesante del sistema inmune es su capacidad para responder a millones de agentes patógenos de una forma muy específica. Un grupo especial de células, llamadas linfocitos B (Figura 2), son capaces de producir 1 000 000 000 000 de anticuerpos diferentes que reaccionarán contra los antígenos que indujeron su producción.

Según la teoría de la selección clonal, el cuerpo de un animal primero genera, al azar, una gran variedad de linfocitos que pueden reaccionar contra los antígenos que ingresan al organismo. A medida que estas células se desarrollan en los órganos linfoides, se comprometen a reaccionar con un antígeno particular incluso antes de estar expuestos a dicho antígeno. Es decir son células con memoria.

Células B comprometidas:

Se denomina así a las células del sistema inmune que expresan un receptor (una proteína) en la superficie celular que se une a un antígeno determinado. Esta unión produce la activación del linfocito haciendo que éste prolifere y se produzcan más células con el mismo receptor. A esto se lo llama Expansión Clonal.

El encuentro con el antígeno también hace que las células se diferencien a células efectoras.Es decir, un antígeno estimula selectivamente a aquellas células que expresan receptores específicos y por lo tanto, están comprometidas a responder a esa activación y no a otra. A esto se lo llama inmunidad adaptativa.

 Entonces ¿qué es un anticuerpo?

Un anticuerpo no es nada más que una proteína. Una macromolécula compuesta de aminoácidos cuya secuencia se encuentra codificada en el ADN.

Las proteínas de anticuerpos son moléculas en forma de Y con 2 sitios idénticos para la unión a antígenos. Estos sitios se encuentran en el extremo de cada brazo de la Y (Figura 3). Como poseen estos sitios dobles de unión también se los denomina bivalentes.

Una molécula de anticuerpo se compone de 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras La unidad estructural básica  consta de cuatro polipéptidos, dos de ellos son cadenas livianas (L) idénticas (cada una con alrededor de 220 aminoácidos) y las otras dos son cadenas pesadas (H) idénticas (cada una de las cuales contiene alrededor de 440 aminoácidos).

Figura 3. Estructura de un anticuerpo.

Los anticuerpos tienen la capacidad de unirse a los antígenos formando una red, lo que facilita que los macrófagos los puedan fagocitar y degradar. La eficiencia de la unión antígeno-anticuerpo y el entrecruzamiento es aumentado en gran medida por la región bisagra flexible de la molécula, lo que permite aumentar la distancia entre dos sitios de unión al antígeno.

El efecto protector de los anticuerpos no se debe simplemente a su capacidad para unirse y formar una red que cubre al antígeno. la cola de la molécula en forma de Y media muchas otras actividades. Por ejemplo, tienen la capacidad de bloquear un sitio de unión para evitar que un virus entre a la células o activar el sistema de complemento, unirse a células fagocíticas o atravesar la placenta de la madre al feto.

Tecnologías de  anticuerpos anti COVID-19

SARS-CoV y SARS-Cov-2 son actualmente las amenazas más urgentes a ser tratadas en lo referente a la salud mundial.  Existe una necesidad apremiante de desarrollar terapias eficientes para dar batalla a una pandemia que, lamentablemente, evoluciona al emerger nuevas variantes de estos agentes patógenos.

En particular, mencionaré algunas de las nuevas propuestas relacionadas con la tecnología de los anticuerpos.

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Los nanocuerpos 'Llama'

podrían generar una protección contra el COVID-19

Investigadores del Mount Sinai, en Estados Unidos descubrieron unas pequeñas partículas con gran capacidad inmunogénica derivadas de la sangre de las llamas que podrían proteger contra cualquier variante del COVID-19.

Las llamas, los camellos y las alpacas poseen sistemas inmunes únicos debido a que producen anticuerpos con una cadena polipeptídica simple ( o sea, ¡mucho más pequeñas que las que mostré más arriba!).

Estos constructos resultan en proteínas que son apenas una décima parte del tamaño que los anticuerpos normales. Además son muy estables y pueden unirse con gran afinidad a antígenos.

Los investigadores rápidamente relacionaron estas propiedades únicas con la ventaja que podría proporcionar generar múltiples nanoanticuerpos (ver concepto de nano aquí) contra un mismo antígeno. Si un virus muta e intenta escapar del ataque de lso anicuerpos, siempre pueden existir otras variantes de nanoanticuerpos listos para reconocer prácticamente cualquier variante del virus. 

Debido a la alta estabilidad de estos pequeños anticuerpos, su bajo costo productivo y la capacidad de proteger el sistema respiratorio de potenciales infecciones, podrían transformarse en un complemento terapéutico crítico para complementar las vacunas. Así como ser una alternativa o refuerzo a las terapias con anticuerpos monoclonales en caso de emerger una nueva variante de COVID-19.

 ¿Cómo se producen los nanoanticuerpos de llama?

El equipo del Mount Sinai imunizó llamas con un fragmento de la proteína spike del virus que es la responsable de la entrada del virus a la célula humana. 

Las inmunizaciones repetidas resultaron en la producción de nanoanticuerpos que no solo reconocen al COVID-19 si no que también lo hacen contra una vasta variedad de estos virus. Los investigadores se refirieron a este hallazgo como la porducción de la "súper-inmunidad".

La gran ventaja de este descubrimiento radica en que se pueden producir rápidamente anticuerpos contra virus con una alta tasa mutagénica (Figura 5). 

Figura 5. Nanoanticuerpos de llama. Este descubrimiento aprovecha la alta capacidad de producción de anticuerpos a partir de la inmunización de las llamas con antígenos de COVID-19 y sus variantes.

Un anticuerpo que neutraliza todas las variantes conocidas del COVID-19

Investigadores del Boston Children's Hospital de Estados Unidos, desarrollaron un anticuerpo neutralizante que podría ayudar a combatir futuras variantes del COVID-19.

El anticuerpo sintetizado fue capaz de neutralizar todas las variantes concocidad del SARS-CoV-2 en experimetnos realizados en ratones. 

Los científicos insertaron 2 segmentos de genes humanos en los ratones, lo que rápidamente incentivó a los linfocitos B  de estos animales a producir un diverso repertorio de anticuerpos humanizados.

Posteriormente, expusieron a los ratones a la proteína spike del SARS-CoV-2. Como resultado, los ratones produjeron 9 líneas de anticuerpos humanizados que se unían a la proteína spike del SARS-CoV-2 (Figura 6).

Utilizando análisis de imágenes, el equipo mostró que los anticuerpos generados prevenían la fusión del virus con la célula blanco. De esta forma se impide la entrada del virus y la consecuente infección.

Figura 6. El análisis de imágenes demostró la afinidad de los anticuerpos a la superficie del virus y la inhibición de la entrada a la célula previniendo la infección.

Anticuerpos que inducen un amplio efecto de inmunidad contra los virus SARS

Figura 7. Los anticuerpos producidos por el sistema inmune de los macacos son más efectivos contra las variantes SARS que los que produce el cuerpo humano.

Como podrán ver, la ciencia avanza rápidamente en el estudio y el desarrollo de estrategias para combatir enfermedades. Con el tiempo, las pruebas en animales se irán reemplazando por ensayos in vitro que permitan sintetizar las moléculas de interés a través de la ingeniería genética y los cultivos celulares.